Статьи → Антисептические и дезинфицирующие средства

Алкилювальни средства

К этой группе противоопухолевых средств относятся соединения разнообразной химической строения. Однако общим для них является реакция алкилювання функционально активных групп различных биохимических субстратов клетки, что лежит в основе механизма действия этой группы лекарственных средств. Они имеют свойство реагировать с нуклеофильнимы центрами биосубстратив опухолевой клетки, в частности с сульфгидрильных, аминнимы, карбоксильнимы, фосфатных группами, а также с гуанином ДНК. Алкилювання может быть ограниченным преимущественно или исключительно сульфгидрильных группами, поскольку последние взаимодействуют с алкилювальнимы агентами гораздо быстрее, чем другие функциональные группы нуклеиновых кислот и белков. Одним из простейших примеров может быть реакция алкилювання SH-групп с этиленгликоль.

Аналогичным образом происходит алкилювання субстрата и другими алкилювальнимы противоопухолевыми препаратами. В результате изменяются физико-химические свойства нуклеиновых кислот, белков, что приводит к нарушению их функционирования и вследствие чего подавляется жизнедеятельность клетки. При этом клетка теряет способность к размножению. Это прежде всего касается клеток, которые интенсивно пролиферують.

Во время взаимодействия алкилювальних противоопухолевых средств с ДНК и РНК, особенно с гуанидиновимы образованиями, возникают "сшивки" спиралей нуклеиновых кислот, разрывы их цепей и мутации. ДНК теряет свойство к редупликации.

Следует отметить достаточно высокую токсичность алкилюючих веществ для организма из-за низкой их специфичность (избирательность). Препараты этой группы кроме опухолевых повреждают также клетки, которые быстро размножаются: крови, пищеварительного тракта, половых желез, иммунной системы.

Это одна из крупнейших групп алкилювальних противоопухолевых средств. Особенностью действия производных хлоретиламину (допан, лофенал, пафенцил, сарколизин, спиробромин, хлорбутин, циклофосфан) является то, что они обладают способностью к внутришньомолекулярнои циклизации с образованием високореактивного етиленаминового циклического катионы. Он очень активно взаимодействует с указанными функциональными группами аминокислот, а также многими соединениями, содержащие фосфор. Таким образом,''етиленаминовий цикл обеспечивает цитотоксической действие производных хлоретиламину. Фармакокинетика многих препаратов этой группы, как и представителей других групп противоопухолевых препаратов, не изучена. Вместе с тем известно, что Хлорэтил-амин достаточно хорошо абсорбируется при энтеральном и парентеральном применении. Через клеточные мембраны проникает преимущественно путем пассивной диффузии. Распределяется в организме неравномерно, накапливаясь преимущественно в паренхиматозных органах (печень, почки, селезенка), а также в костном мозге и железах внутренней секреции. Выводится из организма главным образом почками в виде алкильованих продуктов метаболизма и частично в неизмененном виде.

При применении циклофосфаиу матерям, которые кормят, в грудном молоке может создаваться концентрация, токсична для костного мозга ребенка. Поэтому грудное кормление ребенка в период лечения матери циклофосфаном противопоказано.

Фармакодинамика. Производные хлоретиламину имеют цитостатических действие, поскольку блокируют митотический деление клеток. Влияют на органы кроветворения. Меньше всего этот эффект проявляют лофенал и циклофосфан. Для сарколизину, наряду с алкилюванням нуклеиновых кислот и белков опухолевых и нормальных тканей, свойственно также разобщения процессов окисления и фосфорування, что обусловливает расстройство энергообеспечения клеток организма. Все производные хлоретиламину имеют иммунодепрессивные действие.

Показания: гемобластозов (хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, лимфогранульоматоз, ретикулосаркоматоз), гемангиоендотелиома; хлорбутин - гигантоклитинна фоликулярна лимфома (болезнь Брилла - Симмерса), макроглобулинемия Вальденстрема, еритремия, рак яичников; циклофосфан - рак молочной железы, матки, семинома яички т.п.; сарколизин, хлорбутин, циклофосфан и прочие производные хлоретиламину - также как имунодепресанты для преодоления тканевой несовместимости, аутоиммунные заболевания, в том числе системные заболевания соединительной ткани, васкулит.

Противопоказания: терминальная стадия заболевания, кахексии, угнетение кроветворения, тяжелые заболевания печени, почек, сердца в стадии декомпенсации.

Побочное действие: лейкопения, тромбоцитопения (угроза кровотечения), потеря аппетита, тошнота, рвота; циклофосфан - головокружение, нарушение зрения, боли в мышцах, геморрагический цистит, токсический гепатит, мутагенный влияние.

Из многочисленных средств - производных етиленимину наибольшее распространение получил тиофосфамид. Введение различных заменителей (аминокислоты, азотистых гетероциклов, ароматические радикалы) в структуру тиофосфамиду позволило синтезировать другие препараты: бензотеф, дипин, имифос и др.

Фармакокинетика. После внутривенного введения тиофосфамид через 10 мин исчезает из крови. Метаболизируется медленно, главным образом путем десульфатування. Дипин при внутривенном и внутримышечно введении в больших количествах скапливается в эндокринных железах (преимущественно в гипофиз) и в органах системы мононуклеар-ных фагоцитив.

Производные етиленимину выводятся с мочой в неизмененном виде (дипин) или в виде метаболитов (тиофосфамид).

Ф а р м а к о д ы н а м и к а. Как и другие алкилювальни соединения, производные етиленимину имеют цитостатических действие, подавляют развитие ткани, быстро пролиферуе, в том числе и злокачественной за счет нарушения обмена нуклеиновых кислот и блокирования митотического деления клеток. Подавляют кроветворение. Тиофосфамид, в отличие "от других алкилювальних цитостатиков, лишь незначительно изменяет некоторые функции печени, однако эти изменения неустойчивые и со временем исчезают.