Статьи → Основные положения

Распределение лекарственного вещества в органах и тканях

Вследствие транспортировки (абсорбции) вещества попадают в кровь, а затем в различных органов и тканей. Содержание свободного (несвязанного) вещества в плазме крови через определенный промежуток времени после ее введения в отношении первоначальной дозы называют биологической доступности лекарственного вещества. Дальнейшее распределение лекарственного вещества в биологических жидкостях, органах и тканях здорового и больного человека в значительной степени зависит от свойств биологических мембран тканей, клеток, концентрации вещества в крови и других факторов. Рассмотрим некоторые из них.

Связывание лекарственного вещества с белками крови и тканей. Лекарственное вещество после поступления в кровь может находиться в свободной и связанной формах (фракциях). Свободная фракция - это та часть вещества, растворенные в водной фазе плазмы крови. С этой фракции вещество способно проникать сквозь стенку сосудов в ткани. Связанная фракция - это та часть вещества, которая находится в комплексах с белками плазмы и клетками крови. Эта фракция не может поступать к тканям и не имеет специфической активности. Она является своеобразным внутрисосудистого депо, из которого вещество постепенно высвобождается и переходит в свободную фракцию. Свободная и связанная фракции лекарственного вещества находятся в состоянии динамического равновесия.

В крови лекарственное вещество связывается преимущественно с альбумином, реже с а-и еще реже с (3 - и у-глобулинов. Преимущественное связывание с альбумином обусловлено их высокой конформацийною лабильность и большой площадью поверхности. В структуру альбуминив входят кислотные (карбоксильни , гидроксильных, сульфгидрильных) и основные (имидазольни, гуанидинови, аминни) группы, которые связывают не только Ионы посредством водородных и Ван-дер-Ваальса связей. Витамины, гормоны, некоторые неорганические вещества связываются в крови со специфическими белками-посеем (Ионы железа - с трансферином, Ионы меди - с Церулоплазмин) Существует обратная зависимость между абсорбцию некоторых лекарственных веществ в кишечнике и степенью насыщенности ими соответствующих белков Так, чем больше насыщен железом трансферин (специфический белок, который транспортирует железо), тем меньшее количество элемента транспортируется из кишок.

Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества (например, дигитоксин, аминазин, бутадион, пропранолол, фуросемид и др.). Связанная лекарственное вещество не способна взаимодействовать с рецепторами и не обладает фармакологической о эффекта. Поэтому снижение концентрации белка в крови - гипопротеинемия может способствовать повышению специфической активиихти и токсичности лекарственного вещества вследствие увеличения ее эффективной концентрации в организме (тяжелые формы вирусного и токсического гепатита с нарушением биосинтеза альбуминов в гепатоцитах, заболевания почек, полное или белковая голодания, различные формы гипотрофии в детей). И даже такое незначительное снижение уровня альбуминов-до ЗО г / л (в норме 33-35 г / л) может вызвать существенное повышение свободной фракции дифенин. Клинически значимое увеличение свободной фракции фуросемид (и, как следствие, повышение диуретический эффекта) происходит при снижении количества альбумина до 20 г / л.

В некоторых случаях воздействие лекарственного вещества на альбумины сыворотки крови, что загружены любым физиологически активным лигандами, может быть одним из прямых механизмов фармакологической действия. Это касается нестероидных противовоспалительных средств, которые, воздействуя на транспортные свойства альбуминов, существенно повышают уровень свободных эндогенных стероидов и тироксина в плазме крови. Воздействие лекарственного вещества на альбумин следует рассматривать как один из первоначальных этапов фармакодинамики, являющихся в некоторых случаях пусковым механизмом каскада реакций организма на физиологически активное вещество. С другой стороны, альбумины является естественной физиологической моделью, с помощью которой организм В«оцениваетВ» потенциальную опасность ксенобиотиков.

Лекарственные вещества конкурируют между собой за связывание с белками плазмы крови: одна из них может вытеснять из связанной фракции другую. Например, противомикробные сульфаниламид способны вытеснять противодиабетические производные сульфонилмочевины (бутамид, хлорпропамид), усиливая этим их эффективность. Лекарственное вещество может связываться с эритроцитам и другими клетками крови.

Из крови лекарственное вещество поступает в органы и ткани. Концентрация вещества в органах с высоким уровнем кровоснабжения, при прочих одинаковых условиях, выше, чем в органах с низким уровнем кровоснабжения. Распределение лекарственного вещества в организме может быть равномерным (например, пентоксифилин) и неравномерным (например, тетрациклин).

Растворимость (полярность) лекарственных веществ. Существенное значение в распределении лекарственных веществ имеет их способность растворяться в липидов, что дает возможность создавать значительные их депо в тканях. Наряду с веществами, которые относительно равномерно распределяются в тканях (спирт этиловый, мочевина, диметилсульфоксид), есть такие, которые избирательно накапливаются в жировой ткани, например, производные барбитуровои кислоты, в частности тиопентал-натрий. Способность лекарственного вещества накапливаться в жировой ткани определяется коэффициентом ее распределения в системе липиды - вода.

Если в организме человека чрезвычайно большое количество нейтрального жира (ожирение с превышением массы тела до 50%), важным фармакологическим фактором является депонирования лекарственных веществ в липоцитах.

Объем распределения в пределах 0,05 л / кг означает, что лекарственное вещество почти полностью содержится в плазме крови. Более высокие значения свидетельствуют о распределении лекарственного вещества в дополнительных пространствах (компартментах) - внеклеточной и внутриклеточно, или избирательное накопление ее в определенных тканях или связывания с эритроцитов.